Uma guerra civil acontece há quase 60 anos na fronteira com a Birmânia, envolvendo os birmaneses e a tribo karen. John Rambo (Sylvester Stallone) vive no norte da Tailândia, onde pilota um barco no rio Salween. Cansado de lutar, Rambo leva uma vida simples e solitária, apenas acompanhando o fluxo de rebeldes e refugiados.

Até que surgem Sarah Miller (Julie Benz) e Michael Burnett (Paul Schulze), dois missionários que desejam levar alimentos e remédios às pessoas afetadas pela guerra. Inicialmente relutante, Rambo aceita a proposta de levá-los pelo rio.

Mas 10 dias depois o pastor Artur Marsh (Ken Howard) o procura, dizendo que os missionários foram capturados e que havia recolhido dinheiro para contratar mercenários para resgatá-los. O pastor agora quer que Rambo leve os mercenários até o local onde ele deixou os missionários, mas ele decide também participar da operação de resgate.